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新藥新疫苗，我們什么時候能等到？

2020-12-26 22:51:08

不管疾病有多嚴重，不管我們期待新藥和新疫苗的愿望是多么迫切，新藥和新疫苗開發(fā)的規(guī)律無法被逾越。隨意縮短研究的時間和標準，看起來好像是急人民之所急，但是可能會付出我們誰也無法接受的慘痛代價！

這是關(guān)于本次新型冠狀病毒肺炎的第三篇科普。就像我在第一篇科普（點此查看）里就提到的，當一種新型的傳染病爆發(fā)、患病人數(shù)和死亡人數(shù)仍然在快速攀升的時候，人們下意識的問題都會是：“什么時候有特效藥？”“什么時候有疫苗？”這些問題當然是非常自然的，藥物治療疾病，疫苗預防患病，如果真有這兩個東西在手，理論上任何傳染病都可以被我們輕松解決。只可惜現(xiàn)實世界中，科學家和醫(yī)生手里沒有阿拉丁的神燈。

現(xiàn)實中的新藥和疫苗研發(fā)

在現(xiàn)實世界中，就算新藥和疫苗開發(fā)的工作第一時間全面展開，投入大量的資源，一路綠燈放行，也幾乎沒有任何可能在本次疫情結(jié)束之前起到?jīng)Q定性的作用。這當然不是說新藥和疫苗開發(fā)不該做，非常應(yīng)該！但是它們最大的價值可能是幫助我們對抗疫情在未來可能的卷土重來。

而在現(xiàn)實世界中，更悲催的一種可能性其實是，伴隨著疫情的消退，新藥和疫苗研發(fā)上投入的資源會大幅縮水，而且就算開發(fā)出來也很可能找不到最夠多的人做臨床測試（很簡單，傳染病都沒了你去哪里找大批感染者做試驗），然后不了了之。這當然不是說面對傳染病我們就束手無策了。我在第一篇科普里就強調(diào)，隔離，這種古老而粗暴的方法，其實可以幫助我們對抗一切傳染病、特別是烈性傳染?。ū容^溫和的傳染病也不是不可以，只是一般考慮社會代價的平衡，不會采取這么極端的措施）。只要做到隔離傳染源頭、切斷傳播途徑、保護易感人群，那么新冠病毒肺炎這種傳染病會在短期內(nèi)被克制。而對抗病毒感染導致的肺炎，臨床醫(yī)生們也早就有成熟系統(tǒng)的方法，高強度的支持療法加上抗病毒治療，絕大多數(shù)患者都可以得到有效的治療。

那你可能會很好奇：好像不是吧？這幾天我在新聞里看到的各種好消息很多??？不同研究機構(gòu)的科學家都找到了不少特效藥，還有疫苗開發(fā)不是說很快了么？

沒錯，這些消息確實很多。我簡單列舉幾個吧：

北京衛(wèi)健委表示一種針對艾滋病的特效藥克立芝（洛匹那韋/利托那韋）可能對新冠病毒肺炎有效，這種藥物也已經(jīng)進入了國家衛(wèi)健委的診療方案（第三和第四版）。網(wǎng)傳北京大學第一醫(yī)院感染新冠病毒肺炎的王廣發(fā)主任就是服用此藥痊愈的；上海復旦大學的團隊開發(fā)了一種抗病毒的噴霧，據(jù)稱可以有效預防新冠病毒感染，并已經(jīng)配備一線醫(yī)護人員使用；北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院的某研究團隊利用人工智能藥物篩選系統(tǒng)，找到了多種潛在藥物，特別是常用藥物沐舒坦可能可以對抗病毒入侵；上?？萍即髮W和中科院上海藥物所的團隊也篩選出了三十種可能阻止病毒入侵的老藥；清華大學醫(yī)學院某團隊開始了疫苗研發(fā)工作，據(jù)稱構(gòu)建重組黑猩猩腺病毒克隆順利啟動，初步具備了評估疫苗的免疫原性的基礎(chǔ)，計劃兩個月內(nèi)啟動生產(chǎn)；香港大學某團隊宣稱已經(jīng)分離了香港本地的病毒毒株，用于研發(fā)疫苗，下一步將進入動物試驗，之后將進行人體試驗，這條新聞還在內(nèi)地被冠以”香港科學家成功研發(fā)疫苗“的標題廣為傳播；等等等等……類似的消息我想你肯定也看到了，按照這些新聞的說法，實際上我們已經(jīng)擁有了對抗這種病毒的特效藥（克立芝），即將擁有更多的特效藥（比如沐舒坦等等），而且疫苗的開發(fā)也在如火如荼的進行，幾個月可能就有機會上市了。這不很好么？這不正說明我們國家的科學家和醫(yī)生們很給力、成效顯著，對抗新冠病毒肺炎很快就要有神兵利器了么？不是。不光不是，我還對這些“科學進展”充斥新聞頭條感到很恐懼。如果這些消息真的被決策層看到并采信，可能會嚴重影響我們對疫情的對抗和預測。原因很簡單，藥物也好，疫苗也好，它們的開發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用是有著基本的規(guī)律的，是有著基本的時間需要的！在強烈的美好愿望，再多的資源投入，再迫切的實際需求，也沒辦法繞開。

無法逾越的規(guī)律

這里我就不展開討論藥物和疫苗開發(fā)的太多技術(shù)細節(jié)了。總的來說，它們都包括臨床前研究-人體臨床試驗-正式推廣應(yīng)用三個根本無可替代的環(huán)節(jié)。

臨床前研究包括所有在實驗室里完成的必須研究工作，包括找到候選的藥物分子、在細胞和動物模型里做各種安全性和有效性的測試；也包括從患者體內(nèi)分離病毒、大規(guī)模培養(yǎng)病毒毒株制備疫苗，在動物模型上測試疫苗等等環(huán)節(jié)。只有在這個環(huán)節(jié)通過各種測試的藥物分子和疫苗，才能進入下一步，在人體上進行測試。這里頭的道理很簡單，咱們通俗點說，人命關(guān)天，咱們至少得大致證明一個東西無毒無害還有用，才能給人用、特別是病人用吧？好，我們姑且假設(shè)這個環(huán)節(jié)里科學家們可以開足馬力做實驗，很快就拿到了基本的數(shù)據(jù)吧。更硬核、更需要時間的東西來了：人體臨床試驗！我們還需要找一群人（健康人、以及患病的人），讓他們真的試用藥物和疫苗，然后持續(xù)觀測這些人體內(nèi)的藥物水平、副作用情況、以及效果。只有在這一小群人當中真的證明有效，才可以推廣到更大規(guī)模的人群去廣泛使用。

而因為人體臨床試驗自身的特性，這個階段你想快也快不到哪里去。招募受試者需要時間；一個一個篩選受試者保證他們每個人都符合臨床試驗的要求需要時間；在嚴格的監(jiān)控下服藥或者注射疫苗、然后持續(xù)高密度的監(jiān)控這些人的各種生理指標需要時間；還得留足夠長的時間看看藥效是不是真的顯著，疫苗是不是真的起到了保護作用（要知道一般疫苗接種后也得幾個星期才會出現(xiàn)抗體）；還得留足夠長的時間看看藥物和疫苗有沒有長期的毒害……所有這些事情都沒有什么加速的空間。我們試想一下好了，本來該招募1000個人測試，你只用了50個人，到時候大規(guī)模應(yīng)用，危害一旦放大成百上千的人死亡怎么辦？本來該測三種不同濃度的你只測了一種，最后發(fā)現(xiàn)濃度太高毒死人了怎么辦？本來該等一個月看長期毒性，你只等了兩周，結(jié)果大規(guī)模應(yīng)用以后到第三周很多人中毒怎么辦？再說一次，臨床前研究-人體臨床試驗-正式推廣應(yīng)用這三個環(huán)節(jié)根本無法繞過。在正式推廣應(yīng)用之前，臨床前研究-人體臨床試驗環(huán)節(jié)會淘汰掉超過99%的候選藥物——要么發(fā)現(xiàn)他們沒用，要么發(fā)現(xiàn)他們毒害大于好處。

即便這次科學家們能從常用的老藥里篩選出幾種可能有用的，快速進入人體臨床（我們在下面會討論克立芝的例子），其成功率也高不到哪里去——歷史數(shù)據(jù)是所有進入臨床試驗的藥物，不到10%真的能夠獲得批準上市。所以在真實世界中，如果不是十萬火急的疾病，一款新藥和一款新疫苗的開發(fā)動輒需要10-15年的漫長時間。就算疫情急如星火必須一切綠燈放行，在某些不太關(guān)鍵的環(huán)節(jié)做些省略和放寬，沒有幾年時間也根本談不上能拿到新藥和新疫苗！

新藥開發(fā)的漫漫長路（圖源：wikipedia）

我們拿另一種特別嚴重的病毒傳染病，埃博拉病毒，來做個對比好了。目前人類已經(jīng)開發(fā)出了一種埃博拉病毒的疫苗，rVSV-ZEBOV，2019年底正式批準上市。世界衛(wèi)生組織親自掛帥參與，并用有史以來的最快速度批準了它——原因當然是疫情刻不容緩。但是即便如此，這款疫苗的人體臨床試驗過程花了足足兩年時間，2014年底啟動，在非洲不同國家招募了上萬位受試者，到2016年底才拿到了令人信服的數(shù)據(jù)證明它安全有效[1]。埃博拉病毒至今還沒有正式被批準的藥物，但是確實已經(jīng)有兩種藥物雖然沒有正式批準，但卻已經(jīng)在小范圍被使用（REGN-EB3和mAb114）。

這當然是應(yīng)對疾病爆發(fā)的無奈之舉，但是請注意兩個藥物都已經(jīng)做了接近兩年的人體臨床試驗（2018年初-2019年底）[2]。我想埃博拉的案例足以說明問題了：不管疾病有多嚴重，不管我們期待新藥和新疫苗的愿望是多么迫切，新藥和新疫苗開發(fā)的規(guī)律無法被逾越。就算中國科學家的速度比肩世界第一流的醫(yī)藥研發(fā)機構(gòu)，就算中國政府機構(gòu)超常規(guī)無縫配合，1-2年或者更長時間也是起碼的要求。而這就意味著，在這次新冠病毒肺炎的流行中，只要隔離等公共衛(wèi)生措施得力，新藥也好，新疫苗也好，幾乎沒有任何可能發(fā)揮作用。

冒險嘗試？不行！

那你可能會說，好吧，理論上我相信你，但是既然疾病如此嚴重，我們就不能冒冒險么？我們就是太害怕了，我們就是愿意試試可能還有風險的新藥新疫苗，不行么？

還真不行。在疾病面前，個人確實很難抵抗嘗試新藥和新疫苗的誘惑。但是實際上這個決定根本不應(yīng)由個人來做！在醫(yī)學知識門檻已經(jīng)非常高的今天，一個外行普通人根本沒有足夠的知識儲備去判斷一個未經(jīng)嚴肅驗證的東西到底對自己有多大好處，有沒有好處，有多大壞處，自己能不能承受這個壞處。太容易進入急病亂投醫(yī)、破罐子破摔、死馬當成活馬亂醫(yī)一氣的事情了。

你還記得福島地震搶加碘鹽吧？你還記得非典時期搶板藍根吧？事實是如果你那個時候真的猛吃加碘鹽猛喝板藍根，你身體出問題的可能性，比你真的被輻射得非典的可能性還大的多……具體到這次疫情，剛才咱們提到的那個艾滋病藥物克立芝就是個很好的例子。據(jù)我所知，在北大王廣發(fā)主任的新聞之后，在它被寫入衛(wèi)健委指南之后，已經(jīng)有大量的一線醫(yī)生和患者開始強烈要求使用這個藥物。但是他們很可能并不知道的是，這種藥物到底能不能治療新冠病毒肺炎，目前的證據(jù)是極其有限的！它這次被拿出來用，唯一的可能依據(jù)是，2004年香港學者在SARS期間在四十幾位患者中嘗試了這種藥物，事后發(fā)現(xiàn)效果還不錯，降低了死亡風險[3]。但是即便是這項研究本身也有不少科學家提出了嚴肅的質(zhì)疑[4]。

而它對這次的全新病毒是不是管用，目前沒有任何人體臨床數(shù)據(jù)支持！相反，即便在小規(guī)模的嘗試中醫(yī)生們也觀察到了不少嚴重的副作用，比如心臟不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、血糖異常、胰腺炎、血脂升高、肝損傷等問題?？紤]到這次不少重癥患者本身就攜帶很多基礎(chǔ)的代謝和心腦血管疾病，這些副作用就更加值得警惕了。當然王廣發(fā)主任的個案確實給了我們一些信心：這個藥物也許真的可以起到作用。但是在醫(yī)學實踐當中，首選的證據(jù)是設(shè)計和執(zhí)行嚴謹?shù)碾S機對照臨床研究、然后是高質(zhì)量的觀察性研究等等，對個案的借鑒是必須打一個巨大無比的折扣的?？紤]到新冠病毒肺炎很多患者能夠自愈，也有很多患者在支持療法處理后可以很好的恢復，其實非常難以判斷王主任的情形到底多大程度上和藥物有關(guān)。埃博拉藥物其實還就提供了一個反例：在2014年兩位美國人被埃博拉病毒感染，在美國接受治療，當時美國醫(yī)生嘗試了一種叫做ZMapp的尚未正式上市、正在接受人體臨床研究的藥物。

后來兩位患者病愈出院，但是ZMapp卻在之后的研究中發(fā)現(xiàn)根本就沒有啥用?。ㄡt(yī)生們估計，可能是醫(yī)院的強有力的支持治療挽救了他們）想要真正搞清楚這種藥是不是真的適用于這次的新冠病毒肺炎患者，是不是對他們的好處大于壞處，同樣需要時間！中國的醫(yī)生們已經(jīng)在武漢申請開展了真正嚴肅的人體臨床研究[5]，希望盡快能夠告訴大家這個藥物是不是真的傳說中的特效藥，但是在那之前，盲目使用是有可能付出代價的?？肆⒅ト绱耍瑒e的所謂“特效藥”更是如此，各種疫苗就更不用說了。再強調(diào)一次，不管疾病有多嚴重，不管我們期待新藥和新疫苗的愿望是多么迫切，新藥和新疫苗開發(fā)的規(guī)律無法被逾越。隨意縮短研究的時間和標準，看起來好像是急人民之所急，但是可能會付出我們誰也無法接受的慘痛代價！

為什么著急？

我最后還想說的一點是：為什么？為什么在這段時間，各種新藥新疫苗的傳聞會如此擁擠？

這些東西對于新聞媒體、對于老百姓自然是喜聞樂見的頭條題材。但是我很不理解的是，中國科學家們，你們?yōu)槭裁匆@么著急？難道他們不懂新藥和新疫苗開發(fā)的規(guī)律？難道他們不知道自己宣稱的所謂特效藥，自己許諾的疫苗開發(fā)的周期，其實可能是根本不可靠、或者短期內(nèi)根本做不到的？也請允許我再多延伸一點。除了關(guān)于新藥和新疫苗的新聞之外，最近這段時間，中國科學家們還急忙發(fā)表出來的一系列所謂“研究論文”，從“新冠病毒的宿主是蛇和水貂”，到這種病毒“特別容易入侵亞洲男性”，還有各種根本不可靠的對疾病流行程度的數(shù)學模型測算……給我的一個總體感覺就是一個字——急！科學家們快速展開研究無可厚非。

我們也確實有探索自己感興趣的任何科學問題的權(quán)力。在這個特殊時刻，我們也應(yīng)該全力投入傳染病科研攻堅當中，多少投入都是值得的。對于可能的新藥新疫苗，積極做好臨床前的研究工作，積累足夠數(shù)據(jù)后積極申請開展嚴格的臨床試驗，爭取從中真的找到幾種對患者有益的東西造福老百姓——這當然是非常非常好的一件事。而就算這些研究成果不能用在這次疫情當中，只要能夠潛心研究，這些成果也一定能夠幫助人類更好的理解傳染病，如果疾病卷土重來，它們的價值無可估量。

但是，我其實真的很想問一句：我們真的需要這么快，把研究根本不充分、數(shù)據(jù)質(zhì)量很低下、但卻很容易吸引眼球甚至是誤導公眾的研究論文給發(fā)表出來么？我們真的有必要把幾乎不可能快速開發(fā)出來的所謂新藥新疫苗捅給媒體，讓全國人民產(chǎn)生虛假的希望和對你們的感激涕零么？新藥新疫苗也好，新科學發(fā)現(xiàn)也好，我們能不能踏踏實實的、遵循科學規(guī)律去做，直到數(shù)據(jù)能夠說服自己、說服同行，再發(fā)論文，上媒體？我們作為全體中國人民供養(yǎng)的科學家，我們作為比一般老百姓更懂得科學規(guī)律的一群人，我們的歷史責任和社會責任去哪里了？請允許我再強調(diào)一次，不管疾病有多嚴重，不管我們期待新藥和新疫苗的愿望是多么迫切，新藥和新疫苗開發(fā)的規(guī)律無法被逾越。

隨意縮短研究的時間和標準，看起來好像是急人民之所急，但是可能會付出我們誰也無法接受的慘痛代價！對在本文撰寫過程中提供寶貴意見的下列專家表示感謝：北京協(xié)和醫(yī)院感染科曹瑋浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院徐福潔中日友好醫(yī)院呼吸中心張祎

本文來源：每日商業(yè)報道文章作者：王立銘

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